«Сигналы голода» от гипоталамуса замедляют формирование новых нейронов у мышей

Рис. 1. Строение системы передачи сигнала от вентрикулярно-субвентрикулярной зоны к обонятельным луковицам. Рисунок из обсуждаемой статьи в Science

Вставочные нейроны обонятельной системы образуются стволовыми клетками вентрикулярно-субвентрикулярной зоны мозга и по мере развития мигрируют в обонятельную луковицу. Выяснилось, что активировать стволовые клетки определенного подтипа и запустить образование ими новых нейронов могут сигналы, посылаемые по длинным отросткам клеток, лежащих в гипоталамусе. Активность этих клеток гипоталамуса зависит от времени с момента приема пищи: чем больше времени после еды прошло, тем эта активность ниже. Также у сытых животных образуется больше новых нейронов обонятельной луковицы, чем у голодных.

Нейрональные стволовые клетки (см. Neural stem cells) головного мозга взрослых млекопитающих расположены в двух основных участках: в субгранулярной зоне зубчатой извилины гиппокампа — основного отдела мозга, связанного с памятью и эмоциями, — и в вентрикулярно-субвентрикулярной зоне, V-SVZ (рис. 2; см. также O. Gonzalez-Perez et al. (eds.), 2014. The ventricular-subventricular zone: a source of oligodendrocytes in the adult brain). Вентрикулярно-субвентрикулярная зона представляет собой тонкий слой клеток, расположенный вдоль боковых желудочков мозга, эти клетки могут делиться всю жизнь. В мозге взрослых грызунов это самый большой отдел со стволовыми клетками: за один день он образует тысячи новых вставочных нейронов обонятельной луковицы — отдела мозга на нижней поверхности лобной доли, принимающего запаховые сигналы от носа (см. V. Silva-Vargas et al., 2013. Adult neural stem cells and their niche: a dynamic duo during homeostasis, regeneration, and aging и L. C. Fuentealba et al., 2012. Adult neural stem cells bridge their niche). Нейрональные стволовые клетки вентрикулярно-субвентрикулярной зоны также дают начало и клеткам нейроглии — астроцитам и олигодендроцитам.

«Сигналы голода» от гипоталамуса замедляют формирование новых нейронов у мышей

Рис. 2. Расположение вентрикулярно-субвентрикулярной зоны (показана красным). Рисунок из статьи Z. Chaker et al., 2016. A mosaic world: Puzzles revealed by adult neural stem cell heterogeneity

Вставочные нейроны обонятельной луковицы, обновляющиеся в течение всей жизни, поразительно разнообразны. Они различаются по функциям, морфологии и молекулярным особенностям: каждый подтип встраивается в определенный слой обонятельной луковицы и взаимодействует с конкретными компонентами обонятельной системы. В то же время показано, что и вентрикулярно-субвентрикулярная зона имеет мозаичное строение и состоит из множества подтипов нейрональных стволовых клеток. Каждый из этих подтипов обособлен от других и имеет свои молекулярные особенности. Неоднородность является ключевым свойством вентрикулярно-субвентрикулярной зоны взрослого млекопитающего и берет начало еще в процессе эмбрионального развития: разные регионы V-SVZ формируются из разных участков эмбриональной нервной системы.

Нейрональные стволовые клетки разных регионов дают начало морфологически и молекулярно различающимся подтипам клеток-предшественников (см. Progenitor cells) вставочных нейронов, которые по-разному встраиваются в обонятельную систему и взаимодействуют с ее компонентами. Нам известно, что есть разные подтипы стволовых клеток, разные подтипы клеток-предшественников и разные подтипы вставочных нейронов обонятельной луковицы. Хотя судьба разных клеток-предшественников пока однозначно не прослежена, логично было бы предположить, что стволовые клетки каждого подтипа специализируются на образовании определенного подтипа нейронов (либо нескольких конкретных подтипов). Поэтому изменение активности разных регионов вентрикулярно-субвентрикулярной зоны должно приводить к неодинаковым последствиям для обонятельной системы и, возможно, для поведения животного.

Клетки вентрикулярно-субвентрикулярной зоны постоянно производят новые нейроны, однако в каждый отдельный момент времени большая часть стволовых клеток V-SVZ находится в состоянии покоя. Для стволовых клеток состояние покоя означает отсутствие делений. Постоянное деление приводило бы со временем к накоплению нарушений в ДНК. Поэтому состояние покоя дает стволовым клеткам возможность невредимыми дождаться своего часа, пока другие работают. По мере надобности они могут быть активированы, то есть начать делиться под действием некоего внешнего фактора. Какие-то из них активируются для обновления вставочных нейронов обонятельной луковицы, какие-то — после травмы и участвуют в восстановлении мозга.

Положение вентрикулярно-субвентрикулярной зоны таково, что одни ее клетки постоянно соприкасаются со спинномозговой жидкостью желудочков мозга, а другие — с кровеносными сосудами. Благодаря этому стволовые клетки имеют доступ к системным сигналам, то есть к информации о состоянии организма в целом. Потенциально они могут воспринимать изменения уровня гормонов, количества продуктов обмена веществ, кислорода и пр. в крови и спинномозговой жидкости, непосредственно реагировать на изменения давления и температуры этих жидкостей.

С возрастом число стволовых клеток снижается, падает их активность, все меньше клеток делится из-за внешних и внутренних по отношению к клеткам причин. Эксперименты, где хирургическим путем соединяли между собой кровеносную систему молодой и пожилой мыши, показали, что даже возрастные изменения в активности клеток вентрикулярной-субвентрикулярной зоны зависят от системных сигналов (см. L. Katsimpardi et al., 2014. Vascular and Neurogenic Rejuvenation of the Aging Mouse Brain by Young Systemic Factors и J. M. Ruckh et al., 2012. Rejuvenation of regeneration in the aging central nervous system). В результате опыта функционирование вентрикулярно-субвентрикулярной зоны пожилой мыши «омолодилось», стало больше походить на наблюдаемое в более юном возрасте.

Кроме того, одни клетки внутри этой зоны способны регулировать активность других клеток того же или иного региона. Хоть региональное подразделение и имеет эмбриональное происхождение, внешние сигналы от окружающих клеток, например нейроглии, способны переориентировать клетки на производство нехарактерных для них подтипов нейронов. Таким образом, сигналы, способные модулировать активность нейрональных стволовых клеток, поступают как издалека (из крови и спинномозговой жидкости, которые могут приносить вещества практически из любой точки тела), так и от ближайшего окружения.

Большинство подобных сигналов нам пока не известны, однако исследователи из США и Швейцарии смогли установить и проследить связь между состоянием организма и активностью нейрональных стволовых клеток определенного подтипа.

Для начала ученые протестировали ряд веществ — потенциальных активаторов стволовых клеток — из специального набора Tocriscreen Mini Library. Они обнаружили, что некоторые молекулы, в том числе и β-эндорфин, способны активировать стволовые клетки вентрикулярной-субвентрикулярной зоны. Все активированные ими клетки относятся к одному и тому же подтипу стволовых клеток, если судить по их молекулярным особенностям, и расположены в передней нижней части исследуемой зоны. Никакие другие подтипы стволовых и нестволовых клеток этой зоны на присутствие вещества не отреагировали. Это означает, что воздействие β-эндорфина специфично по отношению к нейрональным стволовым клеткам определенного подтипа. В результате активации этим веществом число стволовых клеток не изменяется: их деления приводят в основном к формированию новых клеток-предшественников вставочных нейронов обонятельной луковицы.

Волокна глиального происхождения, богатые β-эндорфином, с помощью иммунофлуоресцентного анализа были обнаружены в вентрикулярно-субвентрикулярной зоне мозга мышей, причем только в передней нижней части зоны, где это вещество и оказывает эффект. Таким образом, именно по этим волокнам приходит сигнал, активирующий стволовые клетки данного подтипа. Но где этот сигнал возникает? Тела клеток, от которых тянутся эти волокна, в пределах вентрикулярно-субвентрикулярной зоны не были обнаружены.

Известно, что β-эндорфин выделяется некоторыми клетками гипоталамуса. Этот орган управляет выделением гормонов гипофиза, а также регулирует многие процессы в организме, в том числе поддерживает постоянство внутренней среды организма. Исследователи решили проверить, не эти ли самые клетки посылают сигналы в вентрикулярно-субвентрикулярную зону. Для этого они использовали аденоассоциированный вирус. Сам по себе он малопатогенен, но способен заражать как делящиеся клетки, так и находящиеся в состоянии покоя. Он встраивается в ДНК клеток и заставляет их производить вещество, ген которого был добавлен в вирус в целях исследования. В данном случае это был ген желтого флуоресцентного белка. Этот белок распространяется по зараженной клетке и окрашивает все ее части, делая их видимыми для исследователей. Ученые прицельно инфицировали этим вирусом клетки соответствующей области гипоталамуса и обнаружили, что волокна в изучаемой области вентрикулярно-субвентрикулярной зоны тоже окрасились. А это означает, что они берут свое начало именно от зараженных клеток гипоталамуса.

Исследователи подавили активность синтезирующей β-эндорфин области гипоталамуса с одной из его сторон (структуры гипоталамуса парные и расположены в каждой половине мозга). Они снова воспользовались аденоассоциированным вирусом, но в этот раз он содержал в себе ген каспазы-3 и при определенных условиях вызывал нарушения работы инфицированных клеток и их гибель. Через семь недель число клеток гипоталамуса соответствующей области снизилось на 66%.

С помощью окраски бромдезоксиуридином, выявляющей делящиеся в момент окрашивания клетки, исследователи подсчитали, что число делений нейрональных стволовых клеток в изучаемой части вентрикулярно-субвентрикулярной зоны упало на 61% по сравнению с нормой. Причем снижение количества делений произошло только в передней нижней части зоны и только с той же стороны, с какой были инфицированы клетки гипоталамуса. Важно, что общее число стволовых клеток не изменилось, то есть снижение числа делений произошло не из-за смерти стволовых клеток, а из-за отсутствия их активации.

Чтобы удостовериться в результатах, исследователи, наоборот, активировали нейроны гипоталамуса с одной стороны. Дело в том, что и в гипоталамусе не все клетки работают одновременно, многие находятся в состоянии покоя и не передают никаких сигналов, в том числе не синтезируют β-эндорфин. Их заразили еще одним аденоассоциированным вирусом, способным, как было показано другими исследователями (M. J. Krashes et al., 2011. Rapid, reversible activation of AgRP neurons drives feeding behavior in mice), активировать нужный подтип клеток. Через три недели, как и ожидалось, количество активных клеток гипоталамуса возросло, как и число активных стволовых клеток в передней нижней части вентрикулярно-субвентрикулярной зоны соответствующей стороны. Общее число стволовых клеток не изменилось. Выходит, что отростки клеток, лежащих в гипоталамусе, тянутся до самой вентрикулярно-субвентрикулярной зоны и посылают в нее сигналы, способные активировать стволовые клетки определенного подтипа (рис. 1).

Клетки гипоталамуса, синтезирующие β-эндорфин, вовлечены в регуляцию пищевого поведения животного в ответ на голод или его отсутствие (см. L. M. Zeltser et al., 2012. Synaptic plasticity in neuronal circuits regulating energy balance и Y. Aponte et al., 2011. AGRP neurons are sufficient to orchestrate feeding behavior rapidly and without training). Их активность повышается во время еды и снижается с течением времени после последнего приема пищи. Ученые показали, что у животных, не евших в течение 24 часов, активность клеток гипоталамуса данного типа снижена на 56% по сравнению с сытыми собратьями. В то же время у них на 68% понижена активность исследуемых стволовых клеток, а изменений в других частях вентрикулярно-субвентрикулярной зоны не наблюдается (рис. 3).

«Сигналы голода» от гипоталамуса замедляют формирование новых нейронов у мышей

Рис. 3. Воздействие голода на активность клеток гипоталамуса (процент синтезирующих β-эндорфин клеток) и на активность нейрональных стволовых клеток (процент делящихся клеток) передней верхней и передней нижней (изучаемой) частей вентрикулярно-субвентрикулярной зоны. Белым отмечены данные по животным, постоянно имевшим доступ к еде; черным — по голодавшим в течение суток, серым — информация по сутки голодавшим животным, которым перед исследованием дали наесться досыта. Изображение из дополнительных материалов к обсуждаемой статье в Science

У сутки голодавших и затем один раз досыта накормленных животных число активных клеток гипоталамуса и делящихся стволовых клеток нормальное. Это означает, что снижение активности нейронов и стволовых клеток этой системы при голодании временно и приходит в норму после насыщения. Можно сказать, что эти показатели зависят от времени, прошедшего с момента приема пищи: чем больше времени прошло, тем они ниже. Активация гипоталамуса аденоассоциированным вирусом нарушает эту зависимость: число активных клеток гипоталамуса и активных стволовых клеток остаются высокими в зараженной половине мозга, вне зависимости от степени насыщения животного.

Также голод и инактивация клеток гипоталамуса с помощью вируса приводят к снижению числа новых вставочных нейронов в обонятельной луковице. Во втором случае — только с той же стороны, с которой проводилась инактивация.

Таким образом, удалось узнать, что скорость формирования новых нейронов обонятельной системы зависит от сытости. У того, кто недавно поел, образование новых вставочных нейронов обонятельной луковицы идет значительно активнее, чем у его голодного товарища. Происходит эта регуляция через ответственный за пищевое поведение отдел гипоталамуса, клетки которого посылают отростки в определенный участок вентрикулярно-субвентрикулярной зоны и могут активировать нейрональные стволовые клетки, запуская образование ими новых нейронов.

Источник: elementy.ru

ОСТАВЬТЕ ОТВЕТ

Please enter your comment!
Please enter your name here

четыре × пять =